[所屬分類:新聞動態] [發布時間:2019-10-21] [發布人:] [閱讀次數:] [返回]

山東(dong)拓(tuo)普生(sheng)物工(gong)程有(you)限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

2019年10月(yue)17日，哈佛醫學(xue)院施(shi)揚及Mariella G. Filbin發表題為"Re-programing Chromatin with a Bifunctional LSD1/HDAC Inhibitor Induces Therapeutic Differentiation in DIPG"的(de)研究(jiu)論文，該研究(jiu)進(jin)行(xing)了CRISPR篩選，揭示(shi)了敲除編碼賴氨酸特異性去甲基酶1（LSD1）的(de)KDM1A使DIPG細胞對組蛋(dan)白去乙酰(xian)酶（HDAC）抑制劑敏感。一致地，Corin是HDAC和LSD1的(de)雙(shuang)功能抑制劑，在體外和異種移植物(wu)中均有(you)效(xiao)抑制DIPG的(de)生長。

從(cong)機理上講，Corin會增加H3K27M組蛋白抑(yi)制的(de)H3K27me3水平，并(bing)同(tong)時(shi)增加分化相(xiang)(xiang)關基因的(de)HDAC靶向H3K27ac和LSD1靶向H3K4me1。Corin治療(liao)會誘導細胞死亡，細胞周期停滯和細胞分化表(biao)型，并(bing)驅動與DIPG患(huan)者存活時(shi)間延長(chang)相(xiang)(xiang)關的(de)轉錄(lu)變(bian)化。這些數據表(biao)明通過同(tong)時(shi)抑(yi)制LSD1和HDAC來治療(liao)DIPG的(de)策略。

兒科高級(ji)別(bie)神(shen)經(jing)膠質(zhi)瘤（pHGGs）是兒童期最致命的(de)(de)(de)(de)腦腫瘤之(zhi)一(yi)，盡管數十年(nian)來的(de)(de)(de)(de)臨床試驗評(ping)估(gu)了多種策略，包括放療，化(hua)療和研究藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)多種組合，但仍沒有有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)治療方法。pHGGs的(de)(de)(de)(de)測(ce)序已鑒(jian)定出編(bian)碼組蛋白的(de)(de)(de)(de)基因突變(bian)，這(zhe)是染色質(zhi)調控的(de)(de)(de)(de)關鍵樞紐。高級(ji)別(bie)腦干(gan)神(shen)經(jing)膠質(zhi)瘤稱為彌漫性腦橋神(shen)經(jing)膠質(zhi)瘤（DIPG）發生在(zai)(zai)幼(you)兒中，具有非(fei)同(tong)義(yi)的(de)(de)(de)(de)組蛋白突變(bian)，在(zai)(zai)超(chao)過80％的(de)(de)(de)(de)患者情(qing)況下(xia)導致在(zai)(zai)H3.3 / H3.1（H3K27M）中將Lys27（K27）替(ti)換(huan)為蛋氨酸（M） 。功能(neng)研究表明(ming)，H3K27M突變(bian)可在(zai)(zai)體外(wai)和動(dong)物(wu)模型中驅(qu)動(dong)或加速DIPG的(de)(de)(de)(de)生長，表明(ming)表觀遺傳失調會促(cu)進DIPG的(de)(de)(de)(de)腫瘤發生。

LSD1和HDAC的雙重抑制改變了DIPG中(zhong)的染色質景觀(guan)

H3K27M取代存在于(yu)組(zu)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)尾巴區域(yu)，該區域(yu)受到廣泛的(de)(de)共價翻(fan)譯(yi)后修(xiu)飾(shi)（PTM）修(xiu)飾(shi)，表明此突(tu)變(bian)(bian)(bian)可能(neng)會破(po)(po)壞(huai)(huai)PTM模式，導致(zhi)表觀遺傳失調(diao)。實際上，H3K27M突(tu)變(bian)(bian)(bian)腫(zhong)瘤和(he)(he)細胞(bao)系表現(xian)(xian)出減少(shao)的(de)(de)H3K27me3和(he)(he)H3K27me2。此外，H3K27M突(tu)變(bian)(bian)(bian)組(zu)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)在野生(sheng)型（WT）細胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)過表達導致(zhi)H3K27me3的(de)(de)整體減少(shao)，而(er)DIPG細胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)突(tu)變(bian)(bian)(bian)位點的(de)(de)缺失可以部分恢復H3K27me3的(de)(de)水(shui)平，這(zhe)表明K27M在破(po)(po)壞(huai)(huai)甲(jia)基化中(zhong)(zhong)(zhong)起因果作(zuo)用(yong)。H3K27M突(tu)變(bian)(bian)(bian)型腫(zhong)瘤還表現(xian)(xian)出其(qi)他甲(jia)基標記(ji)的(de)(de)破(po)(po)壞(huai)(huai)，包括(kuo)H3K4me3和(he)(he)H3K36me2，組(zu)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)乙酰化模式的(de)(de)異常，并降低DNA 5mC甲(jia)基化，表明組(zu)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)突(tu)變(bian)(bian)(bian)的(de)(de)多效性后果。尚不(bu)完全了解(jie)在染色質和(he)(he)DNA修(xiu)飾(shi)狀態中(zhong)(zhong)(zhong)控制這(zhe)些畸變(bian)(bian)(bian)的(de)(de)機制及其(qi)在促進(jin)DIPG腫(zhong)瘤發生(sheng)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)作(zuo)用(yong)。

用Corin對LSD1和HDAC的雙重(zhong)抑(yi)制改變了(le)DIPG中(zhong)的基因表達

研(yan)究(jiu)(jiu)人員假設由K27M突變組蛋(dan)白(bai)誘(you)導的(de)染(ran)色質(zhi)異常(chang)調節不(bu)僅驅動DIPG的(de)生長(chang)(chang)，而(er)且還(huan)使(shi)得具有H3突變的(de)腫瘤易受(shou)表觀遺(yi)傳(chuan)療法的(de)影響或(huo)與(yu)其他療法聯(lian)合使(shi)用。根據這一假設，先前的(de)研(yan)究(jiu)(jiu)表明，含bromodomain蛋(dan)白(bai)的(de)小分子抑制(zhi)劑如(ru)BRD4，EZH2和(he)組蛋(dan)白(bai)脫(tuo)乙酰(xian)基酶（HDACs）可以(yi)在體(ti)外和(he)體(ti)內抑制(zhi)DIPG的(de)生長(chang)(chang)。盡管這些研(yan)究(jiu)(jiu)突顯了(le)DIPG表觀遺(yi)傳(chuan)療法的(de)潛在前景，但臨床試(shi)驗中(zhong)單(dan)一療法的(de)高失敗(bai)率表明，可能(neng)需要組合方法來改善患者預后。這項研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)總體(ti)目標是確定可以(yi)共(gong)同靶向增強DIPG對(dui)HDAC抑制(zhi)劑敏感性的(de)染(ran)色質(zhi)調節劑。

依賴Corin的(de)(de)基因與DIPG的(de)(de)預后良好相關

對(dui)于(yu)該研究，研究人員進行了CRISPR篩選，揭示(shi)了敲除(chu)編(bian)碼賴氨酸特(te)異(yi)性去甲基酶(mei)1（LSD1）的KDM1A使(shi)DIPG細胞對(dui)組(zu)蛋白去乙酰酶(mei)（HDAC）抑(yi)制劑敏感(gan)。一致(zhi)地，Corin是HDAC和(he)LSD1的雙功能抑(yi)制劑，在體(ti)外和(he)異(yi)種移植物中(zhong)均有效抑(yi)制DIPG的生長。

從機(ji)理上(shang)講，Corin會增加H3K27M組蛋白抑制的(de)H3K27me3水平(ping)，并同時增加分化相(xiang)關基因的(de)HDAC靶向(xiang)H3K27ac和LSD1靶向(xiang)H3K4me1。Corin治(zhi)療(liao)(liao)會誘導細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死亡，細(xi)(xi)胞(bao)(bao)周期(qi)停滯和細(xi)(xi)胞(bao)(bao)分化表型，并驅動與DIPG患者存活時間延(yan)長相(xiang)關的(de)轉錄變化。這(zhe)些(xie)數據(ju)表明通(tong)過同時抑制LSD1和HDAC來治(zhi)療(liao)(liao)DIPG的(de)策(ce)略。