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病原菌抑制宿主細胞焦亡新機制獲揭示
[所屬分類:行業動態] [發布時間:2021-11-16] [發布人:網站管理員2] [閱讀次數:] [返回]
病原菌抑(yi)制(zhi)宿主細胞(bao)焦亡新機制(zhi)獲揭示(shi)
作者：鄭金武(wu) 來源：中國科學報
山東(dong)拓(tuo)普(pu)生(sheng)物工程有限公司 //ljxinglong.com
10月20日(ri)，北京(jing)生命科學研(yan)究所邵(shao)峰實(shi)驗室和北京(jing)大學基礎(chu)醫學院劉小云實(shi)驗室在《自然》雜志上合作發表最新(xin)研(yan)究成果。該研(yan)究發現福氏志賀菌(jun)通過分泌(mi)效應蛋白OspC3，介導一種全新(xin)的(de)(de)翻譯后(hou)修飾來抑制caspase-4/11的(de)(de)功能，避免宿(su)主細(xi)胞焦亡(wang)的(de)(de)發生，從(cong)而逃逸了(le)這(zhe)一重要的(de)(de)天然免疫防御機制對細(xi)菌(jun)的(de)(de)識別和清(qing)除。
早在上世紀八九十年代，人(ren)(ren)們便(bian)觀(guan)察到(dao)(dao)細(xi)(xi)(xi)菌毒素刺激或(huo)細(xi)(xi)(xi)菌感(gan)染的(de)巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)會發生裂(lie)解性(xing)的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)，起初人(ren)(ren)們認(ren)為這種(zhong)(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)是(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)菌主動誘導產生以(yi)破壞宿主免疫系統的(de)一(yi)種(zhong)(zhong)現(xian)象(xiang)，是(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)菌毒力的(de)體現(xian)，并將其誤認(ren)為是(shi)(shi)(shi)“細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)凋亡(wang)”或(huo)者“壞死(si)”。近年來隨著(zhu)研究的(de)深入，人(ren)(ren)們逐漸認(ren)識到(dao)(dao)這是(shi)(shi)(shi)一(yi)種(zhong)(zhong)新型的(de)由細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)自主控制的(de)程序性(xing)死(si)亡(wang)方(fang)式——焦亡(wang)。
此(ci)前，邵(shao)峰發現了細菌(jun)內(nei)毒素及其(qi)前體分子、鞭毛以及三型分泌(mi)系(xi)統的(de)(de)胞(bao)內(nei)天(tian)然(ran)免疫受(shou)體，進而在國際上首次揭示了這些受(shou)體下游炎(yan)性 caspase蛋白(bai)通(tong)過(guo)剪切活(huo)化Gasdermin D（GSDMD）蛋白(bai)誘導(dao)細胞(bao)焦(jiao)亡(wang)的(de)(de)確切分子機制。
脂(zhi)多糖又稱內毒素，是革蘭(lan)氏陰(yin)性細(xi)菌外膜的(de)(de)(de)關(guan)鍵成分。邵峰團隊此(ci)前的(de)(de)(de)工(gong)作(zuo)表明，人的(de)(de)(de)caspase-4/5和小鼠中的(de)(de)(de)同源蛋白(bai)caspase-11可識別(bie)胞質中的(de)(de)(de)內毒素，發生自剪切(qie)依賴的(de)(de)(de)激活，并(bing)進一(yi)步切(qie)割活化(hua)GSDMD，GSDMD蛋白(bai)的(de)(de)(de)N端結(jie)構域(yu)寡聚并(bing)插入細(xi)胞膜打孔(kong)，從(cong)而導致細(xi)胞焦亡的(de)(de)(de)發生。
越(yue)來越(yue)多的(de)證據表明，LPS–caspase-4/11–GSDMD通路所介導(dao)的(de)細胞焦亡，在宿主抵抗革蘭氏(shi)陰性病原菌的(de)免疫防御(yu)中發揮著(zhu)至關重要的(de)作用。
志(zhi)(zhi)賀氏菌(jun)屬（又稱痢疾(ji)桿菌(jun)）是引起人類細菌(jun)性痢疾(ji)的(de)常見(jian)病原(yuan)菌(jun)，它(ta)能以極高的(de)效率(lv)突破免疫(yi)防御，并引起出(chu)血性腹(fu)瀉和嚴重的(de)腸道炎(yan)癥(zheng)。感(gan)染(ran)發生時，志(zhi)(zhi)賀菌(jun)會侵入宿主細胞，迅(xun)速逃離(li)介導入侵的(de)膜泡，并在(zai)胞質內(nei)自由(you)地生長繁殖。
作為(wei)一(yi)種革蘭氏陰(yin)性菌，這一(yi)特殊的(de)生活方式不可避免地使其內(nei)毒素暴露于(yu)caspase-4/11的(de)免疫監視之下。然(ran)而，caspase-4/11介導的(de)細胞焦亡在抵(di)抗志賀菌感染中所發(fa)揮(hui)的(de)功能并(bing)不清楚。
在(zai)該(gai)研(yan)究中(zhong)，邵(shao)峰實驗室(shi)團(tuan)隊發現(xian)，在(zai)給小(xiao)鼠感(gan)染伯克霍爾德(de)菌(jun)(jun)(jun)（也(ye)是(shi)一種在(zai)胞質(zhi)中(zhong)生活的(de)革蘭(lan)氏陰(yin)性病原菌(jun)(jun)(jun)）時，野生型小(xiao)鼠可以存活下(xia)來，但(dan)Casp11敲(qiao)除(chu)的(de)小(xiao)鼠很快就死亡了(le)，從而(er)確認了(le)caspase-11對于抵抗革蘭(lan)氏陰(yin)性菌(jun)(jun)(jun)的(de)重要作用(yong)。然而(er)非常意外(wai)的(de)是(shi)，在(zai)志賀菌(jun)(jun)(jun)感(gan)染時，兩種小(xiao)鼠卻沒有表現(xian)出(chu)明顯差(cha)異。
研究團隊通(tong)(tong)過(guo)體外細(xi)胞感染模(mo)型也發現，伯克霍爾德菌(jun)(jun)(jun)和沙(sha)門(men)氏菌(jun)(jun)(jun)（均為(wei)胞內革蘭氏陰性菌(jun)(jun)(jun)）可(ke)以顯著激(ji)活caspase-4/11–GSDMD通(tong)(tong)路介導的焦亡，然而志賀菌(jun)(jun)(jun)感染時卻幾乎觀察不(bu)到這一現象。這提示志賀菌(jun)(jun)(jun)可(ke)能(neng)通(tong)(tong)過(guo)某種方式抑制了(le)caspase-4/11–GSDMD通(tong)(tong)路的激(ji)活。
先(xian)前的研(yan)究表明(ming)，志賀菌可通(tong)過其(qi)三型分泌(mi)系統，釋放一(yi)些效應蛋白來抑制(zhi)或影響宿主細胞的多(duo)種信(xin)號通(tong)路。
作者對這些效(xiao)應蛋白進(jin)行了分(fen)析和(he)篩選，發現敲除了ospC3的志(zhi)賀菌可(ke)顯著誘(you)(you)導caspase-4/11依賴的GSDMD的切(qie)割以及細胞焦亡(wang)的發生，提示志(zhi)賀菌可(ke)能通過分(fen)泌(mi)OspC3來(lai)抑(yi)制內毒(du)素(su)誘(you)(you)導的細胞焦亡(wang)。
綜合研究所得，該研究發現了(le)一種由OspC家族蛋白介導的(de)(de)新(xin)型翻譯后修飾——精(jing)氨酸(suan)ADP-riboxanation。志(zhi)賀菌(jun)分泌效應蛋白OspC3對caspase-4/11的(de)(de)R314/310進行修飾，阻斷了(le)caspase-4/11的(de)(de)活化及其對GSDMD的(de)(de)切割，抑制了(le)內毒素誘導的(de)(de)細胞焦亡(wang)，從而逃逸了(le)caspase-4/11–GSDMD所介導的(de)(de)宿主抗胞內革蘭氏(shi)陰(yin)性(xing)菌(jun)的(de)(de)免疫(yi)機制。
該(gai)研(yan)究(jiu)不僅(jin)揭示了志賀菌(jun)——這(zhe)一重要的(de)腸道病原(yuan)菌(jun)如何逃逸宿主(zhu)的(de)天(tian)然免疫系(xi)統，也開辟了蛋白質翻譯(yi)后(hou)修飾領域一個(ge)全新的(de)研(yan)究(jiu)方向，是邵(shao)峰團(tuan)隊在宿主(zhu)和病原(yuan)菌(jun)相互作(zuo)用領域又(you)一里(li)程碑式(shi)的(de)工作(zuo)。
相關論文信息：//www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1
作者：鄭金武(wu) 來源：中國科學報
山東(dong)拓(tuo)普(pu)生(sheng)物工程有限公司 //ljxinglong.com
10月20日(ri)，北京(jing)生命科學研(yan)究所邵(shao)峰實(shi)驗室和北京(jing)大學基礎(chu)醫學院劉小云實(shi)驗室在《自然》雜志上合作發表最新(xin)研(yan)究成果。該研(yan)究發現福氏志賀菌(jun)通過分泌(mi)效應蛋白OspC3，介導一種全新(xin)的(de)(de)翻譯后(hou)修飾來抑制caspase-4/11的(de)(de)功能，避免宿(su)主細(xi)胞焦亡(wang)的(de)(de)發生，從(cong)而逃逸了(le)這(zhe)一重要的(de)(de)天然免疫防御機制對細(xi)菌(jun)的(de)(de)識別和清(qing)除。
早在上世紀八九十年代，人(ren)(ren)們便(bian)觀(guan)察到(dao)(dao)細(xi)(xi)(xi)菌毒素刺激或(huo)細(xi)(xi)(xi)菌感(gan)染的(de)巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)會發生裂(lie)解性(xing)的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)，起初人(ren)(ren)們認(ren)為這種(zhong)(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)是(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)菌主動誘導產生以(yi)破壞宿主免疫系統的(de)一(yi)種(zhong)(zhong)現(xian)象(xiang)，是(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)菌毒力的(de)體現(xian)，并將其誤認(ren)為是(shi)(shi)(shi)“細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)凋亡(wang)”或(huo)者“壞死(si)”。近年來隨著(zhu)研究的(de)深入，人(ren)(ren)們逐漸認(ren)識到(dao)(dao)這是(shi)(shi)(shi)一(yi)種(zhong)(zhong)新型的(de)由細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)自主控制的(de)程序性(xing)死(si)亡(wang)方(fang)式——焦亡(wang)。
此(ci)前，邵(shao)峰發現了細菌(jun)內(nei)毒素及其(qi)前體分子、鞭毛以及三型分泌(mi)系(xi)統的(de)(de)胞(bao)內(nei)天(tian)然(ran)免疫受(shou)體，進而在國際上首次揭示了這些受(shou)體下游炎(yan)性 caspase蛋白(bai)通(tong)過(guo)剪切活(huo)化Gasdermin D（GSDMD）蛋白(bai)誘導(dao)細胞(bao)焦(jiao)亡(wang)的(de)(de)確切分子機制。
脂(zhi)多糖又稱內毒素，是革蘭(lan)氏陰(yin)性細(xi)菌外膜的(de)(de)(de)關(guan)鍵成分。邵峰團隊此(ci)前的(de)(de)(de)工(gong)作(zuo)表明，人的(de)(de)(de)caspase-4/5和小鼠中的(de)(de)(de)同源蛋白(bai)caspase-11可識別(bie)胞質中的(de)(de)(de)內毒素，發生自剪切(qie)依賴的(de)(de)(de)激活，并(bing)進一(yi)步切(qie)割活化(hua)GSDMD，GSDMD蛋白(bai)的(de)(de)(de)N端結(jie)構域(yu)寡聚并(bing)插入細(xi)胞膜打孔(kong)，從(cong)而導致細(xi)胞焦亡的(de)(de)(de)發生。
越(yue)來越(yue)多的(de)證據表明，LPS–caspase-4/11–GSDMD通路所介導(dao)的(de)細胞焦亡，在宿主抵抗革蘭氏(shi)陰性病原菌的(de)免疫防御(yu)中發揮著(zhu)至關重要的(de)作用。
志(zhi)(zhi)賀氏菌(jun)屬（又稱痢疾(ji)桿菌(jun)）是引起人類細菌(jun)性痢疾(ji)的(de)常見(jian)病原(yuan)菌(jun)，它(ta)能以極高的(de)效率(lv)突破免疫(yi)防御，并引起出(chu)血性腹(fu)瀉和嚴重的(de)腸道炎(yan)癥(zheng)。感(gan)染(ran)發生時，志(zhi)(zhi)賀菌(jun)會侵入宿主細胞，迅(xun)速逃離(li)介導入侵的(de)膜泡，并在(zai)胞質內(nei)自由(you)地生長繁殖。
作為(wei)一(yi)種革蘭氏陰(yin)性菌，這一(yi)特殊的(de)生活方式不可避免地使其內(nei)毒素暴露于(yu)caspase-4/11的(de)免疫監視之下。然(ran)而，caspase-4/11介導的(de)細胞焦亡在抵(di)抗志賀菌感染中所發(fa)揮(hui)的(de)功能并(bing)不清楚。
在(zai)該(gai)研(yan)究中(zhong)，邵(shao)峰實驗室(shi)團(tuan)隊發現(xian)，在(zai)給小(xiao)鼠感(gan)染伯克霍爾德(de)菌(jun)(jun)(jun)（也(ye)是(shi)一種在(zai)胞質(zhi)中(zhong)生活的(de)革蘭(lan)氏陰(yin)性病原菌(jun)(jun)(jun)）時，野生型小(xiao)鼠可以存活下(xia)來，但(dan)Casp11敲(qiao)除(chu)的(de)小(xiao)鼠很快就死亡了(le)，從而(er)確認了(le)caspase-11對于抵抗革蘭(lan)氏陰(yin)性菌(jun)(jun)(jun)的(de)重要作用(yong)。然而(er)非常意外(wai)的(de)是(shi)，在(zai)志賀菌(jun)(jun)(jun)感(gan)染時，兩種小(xiao)鼠卻沒有表現(xian)出(chu)明顯差(cha)異。
研究團隊通(tong)(tong)過(guo)體外細(xi)胞感染模(mo)型也發現，伯克霍爾德菌(jun)(jun)(jun)和沙(sha)門(men)氏菌(jun)(jun)(jun)（均為(wei)胞內革蘭氏陰性菌(jun)(jun)(jun)）可(ke)以顯著激(ji)活caspase-4/11–GSDMD通(tong)(tong)路介導的焦亡，然而志賀菌(jun)(jun)(jun)感染時卻幾乎觀察不(bu)到這一現象。這提示志賀菌(jun)(jun)(jun)可(ke)能(neng)通(tong)(tong)過(guo)某種方式抑制了(le)caspase-4/11–GSDMD通(tong)(tong)路的激(ji)活。
先(xian)前的研(yan)究表明(ming)，志賀菌可通(tong)過其(qi)三型分泌(mi)系統，釋放一(yi)些效應蛋白來抑制(zhi)或影響宿主細胞的多(duo)種信(xin)號通(tong)路。
作者對這些效(xiao)應蛋白進(jin)行了分(fen)析和(he)篩選，發現敲除了ospC3的志(zhi)賀菌可(ke)顯著誘(you)(you)導caspase-4/11依賴的GSDMD的切(qie)割以及細胞焦亡(wang)的發生，提示志(zhi)賀菌可(ke)能通過分(fen)泌(mi)OspC3來(lai)抑(yi)制內毒(du)素(su)誘(you)(you)導的細胞焦亡(wang)。
綜合研究所得，該研究發現了(le)一種由OspC家族蛋白介導的(de)(de)新(xin)型翻譯后修飾——精(jing)氨酸(suan)ADP-riboxanation。志(zhi)賀菌(jun)分泌效應蛋白OspC3對caspase-4/11的(de)(de)R314/310進行修飾，阻斷了(le)caspase-4/11的(de)(de)活化及其對GSDMD的(de)(de)切割，抑制了(le)內毒素誘導的(de)(de)細胞焦亡(wang)，從而逃逸了(le)caspase-4/11–GSDMD所介導的(de)(de)宿主抗胞內革蘭氏(shi)陰(yin)性(xing)菌(jun)的(de)(de)免疫(yi)機制。
該(gai)研(yan)究(jiu)不僅(jin)揭示了志賀菌(jun)——這(zhe)一重要的(de)腸道病原(yuan)菌(jun)如何逃逸宿主(zhu)的(de)天(tian)然免疫系(xi)統，也開辟了蛋白質翻譯(yi)后(hou)修飾領域一個(ge)全新的(de)研(yan)究(jiu)方向，是邵(shao)峰團(tuan)隊在宿主(zhu)和病原(yuan)菌(jun)相互作(zuo)用領域又(you)一里(li)程碑式(shi)的(de)工作(zuo)。
相關論文信息：//www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1
