[所屬分類:新聞動態] [發布時間:2019-10-25] [發布人:] [閱讀次數:] [返回]

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這種平衡壯舉是通過校準免疫應答的許多調節基因來實現的。如果校準失敗，則免疫系統可能無法抵御癌癥或引起自身免疫。

現在，由哈佛醫學大學布拉瓦特尼克研究所的研究人員領導的一組研究人員表明，破壞關鍵的免疫調節劑(稱為PTPN2的基因)可增強抗腫瘤免疫力，并能在動物模型中清除癌癥。

具體來說，這項工作表明，從具有癌癥的小鼠的免疫系統中刪除該基因會刺激稱為T殺傷細胞的抗癌和抗感染免疫細胞的產生和適應性。

在一項實驗中，從小鼠免疫系統刪除PTPN2基因可消除所有動物的結腸癌。在另一種方法中，與PD-1檢查點阻斷相結合的方法成功地消除了四分之一患有這種癌癥的小鼠中特別具有侵略性和抗藥性的黑色素瘤。

研究人員說，他們的發現可以為針對這種特殊免疫調節劑的療法的設計提供參考，以增強人體的抗腫瘤反應，但在動物模型和人類臨床試驗中仍需要對該方法進行進一步測試。

哈佛醫學院醫學院免疫學系主任阿琳·夏普說：“鑒于PTPN2在控制抗腫瘤免疫信號方面的作用，它是癌癥免疫治療的一個特別誘人的靶標。”“我們對發現的結果感到鼓舞。小鼠和人類的免疫系統之間有著至關重要的相似性，這使我們希望這種策略最終可以轉化為人類，但是還有很多工作要做。”

實際上，研究人員補充說，這些最新發現與2000年代中期進行的動物研究的早期結果相呼應，最終導致了開發出稱為檢查點封鎖抑制劑的一類免疫療法。這些療法現在在臨床中經常用于治療各種癌癥，包括黑素瘤，非小細胞肺癌和結直腸癌。Sharpe和研究的合著者，達納-法伯癌癥研究所哈佛醫學院的醫學教授Gordon Freeman與其他人一起進行了一些關鍵性工作，這些工作為檢查點封鎖療法奠定了基礎。

夏普實驗室免疫學研究員馬丁·拉弗勒爾(Martin LaFleur)說：“我們希望我們的新發現可以被用于開發基于細胞的癌癥療法和增強當前檢查點封鎖療法的PTPN2小分子抑制劑。”

研究人員將注意力集中在PTPN2基因上，因為先前的研究表明，從小鼠的免疫系統中消除該基因會引發病毒感染動物的強大免疫反應。較早的研究表明，刪除PTPN2基因有力地促進了T殺傷細胞的產生，T殺傷細胞是人體適應性免疫系統的一部分，對抵御病毒和細菌入侵者以及進行腫瘤監視至關重要。較早的研究確定了PTPN2在病毒誘導的T細胞功能障礙中的作用。更重要的是，研究指出PTPN2缺失是幫助免疫細胞克服癌癥引起的功能障礙(一種稱為T細胞衰竭)的可能方法。

在當前研究中，第一輪實驗表明PTPN2通過降低祖先T細胞成熟為殺傷性T細胞(也稱為細胞毒性T細胞)的頻率來削弱免疫力。在這些實驗中，在病毒感染的情況下，刪除PTPN2可誘導產生更強大的T殺傷細胞。進一步的分析表明，PTPN2通過干擾T殺傷細胞感知被稱為干擾素α的免疫信號化學物質發送的求救信號的能力，從而減弱了病毒存在下的免疫反應，這種信號通常是由病毒和癌細胞觸發的。該遇險信號有三件事：第一，它警告鄰近的細胞正在蔓延。其次，它激活抗原呈遞細胞，之所以這樣稱呼，是因為它們的功能是捕獲入侵或癌細胞的碎片并將其呈遞給T殺傷細胞進行破壞。第三，它有助于促進祖T細胞向T殺傷細胞的分化。實驗還表明，PTPN2通過改變由于遇險信號而激活的下游信號分子，從而抑制了T細胞對干擾素的反應。

作為其免疫功能的一部分，干擾素α還促進祖細胞T細胞向T殺傷細胞的轉化，因此研究人員想知道，從免疫細胞中刪除PTPN2是否也可以增強對干擾素的反應，從而刺激T殺傷劑的成熟。細胞。實際上，實驗表明刪除PTPN2會刺激更多的祖T細胞成為T殺傷細胞。但是消除PTPN2的作用遠不止于此。它不僅提高了T細胞的成熟率，而且還提高了它們的適應性和抗癌能力。具體而言，這些細胞產生大量的顆粒酶B，一種由T殺手釋放到靶細胞中的蛋白質，迫使它們自我破壞。LaFleur說：“缺乏PTPN2的小鼠的T細胞在殺死腫瘤方面表現得更好。”

在一群患有結腸癌的小鼠中刪除PTPN2可使所有動物無腫瘤。這種方法與PD-1檢查點封鎖療法相結合，在一組具有侵略性，抗治療性黑色素瘤的動物中也顯示出了希望。確實，PTPN2缺失與PD-1檢查點封鎖治療相結合可在四分之一患有這種黑色素瘤的動物中清除腫瘤，并減慢了腫瘤的生長。相比之下，僅接受PD-1檢查點治療的小鼠未經歷腫瘤清除。