[所屬分類:新聞動態] [發布時間:2019-10-21] [發布人:] [閱讀次數:] [返回]

山東拓普生物工程有限公司

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 對抗癌藥PARP抑制劑來說，2011年是非常糟糕的一年。由于賽諾菲的iniparib在三陰性乳腺癌的III期臨床試驗中失敗，以及阿斯利康的olaparib在卵巢癌臨床試驗中受挫，業界大大降低了對研發PARP抑制劑的投入和興趣。不過，隨著藥物研發者們意識到iniparib并不是一種真正的PARP抑制劑，并采取了更謹慎的臨床試驗策略，這類藥物再次卷土重來。或許將來會與PD-1一樣，成為抗癌類藥品的重要組成部分。

 PARP全稱為poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，參與了包括DNA修復、基因組穩定性等在內的一系列細胞過程；該蛋白家族由17個成員組成，包括PARP1、PARP2等。業界研發PARP抑制劑最初是希望通過阻斷高度突變的癌細胞中的DNA損傷修復，從而導致“毒性損傷”的積累來發揮抗癌作用。由于健康細胞內存在多條修復DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其毒性不會太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復通路，因此會對PARP抑制劑格外敏感，這也是攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者更容易獲益于PARP抑制劑的原因（正常細胞中，BRCA編碼的蛋白質通過同源重組通路參與DNA損傷修復；而在BRCA突變的細胞中，這種修復機制就失效了）。

 那么，PARP抑制劑的抗癌作用是否只能局限于攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者呢？越來越多的研究證實“并非如此”。不斷發表的成果和臨床數據表明，這類藥物可能會有更廣泛的用途。

 9月28日，GSK在ESMO會議上公布了一項代號為PRIMA的III試驗的結果，該試驗在新確診的、響應含鉑化療的晚期卵巢癌患者中測試了niraparib。分析結果顯示，在DNA修復同源重組缺陷患者中，與安慰劑組的10.4個月相比，niraparib治療組的中位無進展生存期為21.9個月；而在DNA修復同源重組正常的患者中，niraparib治療組的中位無進展生存期也得到了改善，具體為8.1個月，安慰劑組的對應數據為5.4個月。

 以上數據也在同一天發表在了頂級醫學期刊NEJM雜志上。論文作者指出，來自同源重組正常的患者群體的研究結果支持了一種假設，即，除了阻斷DNA損傷修復，niraparib還具有可用于抗癌的其它不同機制。他們推測，PARP可能還參與調節了基因轉錄、核糖體生物發生和免疫激活。

 不過值得一提的是，在阿斯利康和默沙東于ESCO上公布的“olaparib聯合bevacizumab治療新確診的、響應含鉑化療的晚期卵巢癌患者”的III期試驗PAOLO-1的結果中，同源重組正常的患者在接受治療后，與安慰劑組相比，無進展生存期無統計學差異。

 GSK腫瘤學負責人Axel Hoos認為，在同源重組正常的患者中，不同PARP抑制劑的響應差異可能與臨床試驗設計不同有關，也可能與藥物特性有關。與其它PARP抑制劑相比，niraparib可能能夠更好地穿透腫瘤。

 除了GSK最新發布的臨床數據揭示PARP抑制劑有望用于治療同源重組正常的卵巢癌患者外，不斷有研究表明，PARP抑制劑還可能在卵巢癌和乳腺癌之外發揮抗癌作用。

 據相關報道介紹，DNMT抑制劑（這類藥物目前已被批準上市，用于治療骨髓增生異常綜合征和白血病）會在癌細胞中引發一種模擬BRCA突變的效應，從而使癌細胞響應PARP抑制劑的致死效應。領導該研究的Feyruz V. Rassool博士認為，這一發現可能會擴大PARP抑制劑的使用范圍，使其不再局限于目前治療的少數遺傳性癌癥。

 目前，Rassool博士團隊正計劃開展相關的臨床試驗，以測試“PARP抑制劑+DNMT抑制劑”聯合療法在非小細胞肺癌患者中的療效。此外，據悉，該研究團隊3年前已證實，PARP抑制劑聯合DNMT抑制劑可破壞急性髓系白血病（AML）中的癌細胞[4]，他們現在正在AML患者中測試這一療法，且早期結果顯示，這一藥物組合耐受性良好。

 總結來說，目前，藥物開發者們正在努力將PARP抑制劑（作為單一療法或聯合治療）的使用擴大到更廣泛的癌癥患者群體。

 也許正如Hoos在Nature的一篇最新報道中所說，過去10年里，PD-1阻斷抗體類藥物吸引了太多“醫藥人”的目光和精力，在某種程度上，這也是PARP類藥物被低估的原因之一。現在，人們已經開始意識到，PARP抑制劑的價值遠不止已看到的，這類藥物還能提供更多的治療益處。

 究竟PARP抑制劑能否發展成像PD-1抗體一樣可治療十多種癌癥的“神藥”，一起期待吧！