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我國科學家研發快速胰島素調控開關

[所屬分類:行業動態] [發布時間:2021-11-17] [發布人:網站管理員2] [閱讀次數:] [返回]

我(wo)國科學家研發快(kuai)速胰(yi)島素調控開關
作者：劉濤等(deng) 來源：《自然—化學(xue)生物學(xue)》
山(shan)東拓普生(sheng)物(wu)工程有限公(gong)司(si) //ljxinglong.com
近(jin)日，北京(jing)大(da)學(xue)(xue)藥學(xue)(xue)院研究(jiu)員(yuan)劉濤課(ke)題(ti)組(zu)與華東師(shi)范(fan)大(da)學(xue)(xue)生(sheng)命科學(xue)(xue)學(xue)(xue)院研究(jiu)員(yuan)葉海峰課(ke)題(ti)組(zu)合(he)(he)作(zuo)研發一種快速調(diao)控(kong)胰島素表達的基因開關(guan)，為合(he)(he)成生(sheng)物學(xue)(xue)和細胞治療研究(jiu)提供新的工具(ju)。相關(guan)研究(jiu)成果于11月15日在線發表于《自然—化學(xue)(xue)生(sheng)物學(xue)(xue)》。
全(quan)球有超(chao)過(guo)(guo)4.6億糖(tang)(tang)尿病患者，注射胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)是(shi)許多患者每天(tian)不得不面(mian)對的(de)生(sheng)理或心理障礙(ai)。細胞(bao)(bao)治療被(bei)認為是(shi)有望替代胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)注射的(de)糖(tang)(tang)尿病治療方式，通過(guo)(guo)裝配胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)表達調(diao)控(kong)基(ji)因改造細胞(bao)(bao)，可以(yi)賦予(yu)細胞(bao)(bao)分(fen)泌胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)的(de)能力。近年來(lai)，科學家利(li)用(yong)(yong)合成生(sheng)物學原(yuan)理設(she)(she)計(ji)了一系列用(yong)(yong)于(yu)調(diao)控(kong)胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)表達的(de)基(ji)因開(kai)關，可以(yi)通過(guo)(guo)口服(fu)化學小分(fen)子激(ji)活(huo)工程細胞(bao)(bao)表達胰(yi)島(dao)素(su)(su)(su)。然而，這些開(kai)關是(shi)基(ji)于(yu)轉(zhuan)錄因子介(jie)導的(de)轉(zhuan)錄水平調(diao)控(kong)而設(she)(she)計(ji)的(de)，激(ji)活(huo)過(guo)(guo)程復雜，起效時間慢(man)，難以(yi)滿足血(xue)糖(tang)(tang)精準控(kong)制(zhi)的(de)要求(qiu)。
劉(liu)濤課題組與葉海(hai)峰課題組合作(zuo)，將視線放在了(le)(le)蛋白(bai)質翻(fan)譯(yi)過(guo)程，利(li)(li)用基因(yin)密(mi)碼子(zi)擴展(zhan)技術直接在蛋白(bai)質翻(fan)譯(yi)水平設計開關，可以跨越轉錄過(guo)程，快速產生胰島(dao)素(su)。基因(yin)密(mi)碼子(zi)擴展(zhan)技術是利(li)(li)用氨(an)(an)(an)酰tRNA合成(cheng)酶(mei)和tRNA將非天然氨(an)(an)(an)基酸（ncAA）定點插入(ru)(ru)蛋白(bai)質的技術。研究人員在胰島(dao)素(su)基因(yin)上引入(ru)(ru)琥(hu)珀密(mi)碼子(zi)，并將氨(an)(an)(an)酰tRNA合成(cheng)酶(mei)和tRNA一同整合到哺乳(ru)動(dong)物細胞基因(yin)組中，構建了(le)(le)細胞治療系統，命名為NATS系統。在ncAA刺激下，氨(an)(an)(an)酰tRNA合成(cheng)酶(mei)催化形成(cheng)ncAA-tRNA，然后ncAA-tRNA識(shi)別琥(hu)珀密(mi)碼子(zi)啟動(dong)胰島(dao)素(su)的翻(fan)譯(yi)。
研究人員比較(jiao)了NATS系統(tong)和經典的(de)(de)轉錄(lu)水平調(diao)控開(kai)關(guan)的(de)(de)調(diao)控速度(du)。結(jie)果(guo)證明(ming)，NATS系統(tong)接觸ncAA刺激(ji)1分鐘就足以(yi)激(ji)活蛋白翻譯，在加入ncAA刺激(ji)2小(xiao)時(shi)后就可以(yi)檢(jian)測(ce)到目的(de)(de)蛋白表達(da)。為了研究NATS系統(tong)在動物(wu)體(ti)(ti)內(nei)的(de)(de)降血(xue)糖(tang)(tang)效果(guo)，研究人員將NATS系統(tong)移植到糖(tang)(tang)尿病小(xiao)鼠體(ti)(ti)內(nei)，小(xiao)鼠口服ncAA后90分鐘就可以(yi)明(ming)顯(xian)降低血(xue)糖(tang)(tang)。這樣快速的(de)(de)胰島素表達(da)效果(guo)，是轉錄(lu)水平調(diao)控開(kai)關(guan)無法達(da)到的(de)(de)。
糖尿(niao)病是(shi)需要(yao)終身服藥的慢性(xing)疾病，因此藥物(wu)的安全性(xing)和(he)患者的依從性(xing)是(shi)影響(xiang)糖尿(niao)病治療(liao)的重要(yao)因素(su)。許多ncAA本身就是(shi)細胞的代(dai)謝(xie)物(wu)質，有些還被添加到食(shi)物(wu)或飲料(liao)中。研究人(ren)員將ncAA與小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)飼(si)料(liao)混合制(zhi)作了(le)“ncAA餅(bing)干”，喂(wei)食(shi)糖尿(niao)病小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)，可以實現長(chang)(chang)達1個月(yue)的胰島素(su)表達和(he)血糖控(kong)制(zhi)，提(ti)高了(le)給藥的方便(bian)性(xing)。同時，研究人(ren)員還做了(le)ncAA的長(chang)(chang)期(qi)毒性(xing)實驗，結(jie)果并未觀察到長(chang)(chang)期(qi)服用ncAA的小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)有生理指標異常(chang)。
此(ci)外(wai)，研究(jiu)人(ren)員還(huan)將(jiang)NATS系(xi)統(tong)(tong)構建到多種(zhong)哺乳動物細胞(bao)上，如干(gan)細胞(bao)等，調控(kong)不同(tong)(tong)目(mu)的(de)(de)蛋(dan)白的(de)(de)表達。還(huan)證(zheng)明(ming)NATS系(xi)統(tong)(tong)可以與經(jing)典的(de)(de)轉(zhuan)錄調控(kong)系(xi)統(tong)(tong)兼容，利(li)用不同(tong)(tong)化學小分子可以在翻譯水平(ping)和轉(zhuan)錄水平(ping)同(tong)(tong)時調控(kong)目(mu)的(de)(de)蛋(dan)白表達。該研究(jiu)表明(ming)，基(ji)于翻譯水平(ping)調控(kong)的(de)(de)NATS系(xi)統(tong)(tong)擁有(you)快速調控(kong)藥物蛋(dan)白表達的(de)(de)優勢，為(wei)細胞(bao)治療(liao)領域提供了新的(de)(de)調控(kong)工具。
該(gai)研(yan)究獲得北京(jing)市杰出青(qing)年基(ji)(ji)金、國家自然(ran)科(ke)(ke)學(xue)優(you)秀青(qing)年基(ji)(ji)金、國家“重(zhong)大新(xin)藥創制”專(zhuan)項、科(ke)(ke)技部合成(cheng)(cheng)生物(wu)學(xue)重(zhong)點專(zhuan)項、上海市科(ke)(ke)委合成(cheng)(cheng)生物(wu)學(xue)重(zhong)大項目、深圳合成(cheng)(cheng)生物(wu)學(xue)創新(xin)研(yan)究院對外(wai)開放(fang)基(ji)(ji)金等項目的支持。（來源：中(zhong)國科(ke)(ke)學(xue)報(bao) 秦志偉）
相關論文(wen)信息：//doi.org/10.1038/s41589-021-00899-z

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