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PHGDH非典型代謝活性調控腫瘤機制獲揭示
[所屬分類:行業動態] [發布時間:2021-10-28] [發布人:網站管理員2] [閱讀次數:] [返回]
PHGDH非典(dian)型代謝活性(xing)調(diao)控(kong)腫瘤(liu)機制(zhi)獲揭示
作者：姚雪 黃辛 來源：中國科(ke)學報
山東拓普生物(wu)工程有限公司 //ljxinglong.com
近(jin)日，華東理(li)工大(da)學藥(yao)學院(yuan)趙玉(yu)政教授(shou)團(tuan)隊與上海(hai)交(jiao)通大(da)學醫學院(yuan)附屬仁濟醫院(yuan)蔣玉(yu)輝研(yan)究員團(tuan)隊合作研(yan)究，深(shen)入解(jie)析了(le)營養缺(que)失條件下3-磷酸(suan)甘(gan)油酸(suan)脫(tuo)氫酶(mei)（PHGDH）通過(guo)核(he)易位以及酶(mei)活轉變調控(kong)細胞核(he)NAD+和腫瘤細胞生長的分子機制。該研(yan)究成(cheng)果發表于《自然(ran)—代謝》。
許多研究表明(ming)，在(zai)不同的(de)營養狀態下代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)表達水平、亞細胞(bao)定位(wei)以(yi)及酶(mei)活(huo)的(de)改變，能夠使(shi)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)以(yi)精確而(er)有效的(de)方式調控細胞(bao)信號傳導和基因(yin)表達等生理(li)活(huo)動。然(ran)而(er)，代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)相關的(de)生理(li)調節(jie)作(zuo)用基本上(shang)可以(yi)歸因(yin)于代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)的(de)生成，其(qi)中(zhong)，代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)可以(yi)為蛋白質(zhi)或染(ran)色質(zhi)修飾(shi)反(fan)應提(ti)供“燃料”。PHGDH是(shi)絲氨(an)酸合成途徑(jing)的(de)第一個限速(su)酶(mei)，主要負責將糖酵(jiao)解中(zhong)間產(chan)物(wu)3-磷酸甘油(you)酸（3-PG）轉(zhuan)化為3-磷酸羥基丙酮酸（3-PHP），最終進入一碳循(xun)環，從(cong)而(er)維持(chi)相應的(de)物(wu)質(zhi)穩態。
研究(jiu)(jiu)人員(yuan)(yuan)發現(xian)，在葡(pu)萄(tao)糖(tang)正常或缺失(shi)培養條件下(xia)，向細(xi)胞(bao)(bao)補充(chong)外(wai)源性的(de)(de)(de)絲(si)氨酸也都(dou)不(bu)能有效回(hui)補PHGDH缺失(shi)對(dui)細(xi)胞(bao)(bao)生(sheng)長(chang)造成的(de)(de)(de)損(sun)傷，這(zhe)表明PHGDH具(ju)有更廣泛而(er)未知的(de)(de)(de)生(sheng)理作用。研究(jiu)(jiu)人員(yuan)(yuan)進一步研究(jiu)(jiu)發現(xian)，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失(shi)條件下(xia)，PHGDH Ser371被p38 MAPK磷酸化(hua)(hua)，促使胞(bao)(bao)質定位的(de)(de)(de)PHGDH轉位到(dao)細(xi)胞(bao)(bao)核(he)，而(er)阻(zu)礙PHGDH的(de)(de)(de)入(ru)核(he)抑制了該(gai)條件下(xia)腫瘤細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)生(sheng)長(chang)。蛋白質譜分析結果(guo)表明，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失(shi)條件下(xia)AMPK介導了PHGDH Ser55磷酸化(hua)(hua)，而(er)此磷酸化(hua)(hua)顯(xian)著(zhu)增強了PHGDH對(dui)底物malate而(er)不(bu)是3-PG及2-HG氧化(hua)(hua)的(de)(de)(de)催(cui)化(hua)(hua)活(huo)性，促進了NAD+向NADH的(de)(de)(de)還原生(sheng)成。
針對細胞內核心代謝物(wu)NAD(P)(H)等(deng)，近幾年，趙玉(yu)政和華(hua)理藥學(xue)(xue)院楊弋教授團隊合作研(yan)(yan)發(fa)了系(xi)列原創性、高(gao)性能的遺(yi)傳(chuan)編碼熒光探(tan)針，如(ru)NADH探(tan)針SoNar/Frex、NAD+探(tan)針FiNad和NADPH探(tan)針iNap等(deng)，并建(jian)立了“高(gao)通量”與“全景式”活細胞代謝監測分析方(fang)法，被國際同行稱(cheng)贊(zan)為“顛覆性”技術，系(xi)列研(yan)(yan)究成果9次發(fa)表在(zai)國際權威學(xue)(xue)術期刊上。
為了(le)(le)檢測活細(xi)胞內NAD+/NADH 比(bi)率和(he)NAD+水(shui)平，研究(jiu)(jiu)人員將SoNar和(he)FiNad探針標記細(xi)胞核(he)特異性信(xin)號(hao)肽，以便更好地探究(jiu)(jiu)NAD+或NADH在哺乳動物細(xi)胞中的核(he)分(fen)布(bu)，他們發現，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失條件下，阻礙PHGDH的細(xi)胞核(he)轉運也導致了(le)(le)細(xi)胞核(he)內NAD+水(shui)平的上升。
在臨(lin)床胰腺癌樣本中(zhong)，PHGDHSer371和(he)Ser55磷酸化水(shui)平分別(bie)與p38和(he)AMPK激(ji)酶活性呈正相關(guan)。在生理功能(neng)方(fang)面，營養應激(ji)下細胞核內的PHGDH通過其介導蘋果酸氧(yang)化催(cui)化功能(neng)調控c-Jun轉錄活性從而維持(chi)了(le)腫瘤細胞生長和(he)腫瘤發展。
這項研究闡明了PHGDH非典型代謝活性(xing)調(diao)控腫(zhong)(zhong)瘤生(sheng)長的(de)分子(zi)機制，并闡釋了其酶活的(de)改(gai)變在腫(zhong)(zhong)瘤發生(sheng)中的(de)功能意義，這將為腫(zhong)(zhong)瘤治療新策(ce)略的(de)開發提供(gong)新思路。
相(xiang)關論文信息：
//www.nature.com/articles/s42255-021-00456-x
作者：姚雪 黃辛 來源：中國科(ke)學報
山東拓普生物(wu)工程有限公司 //ljxinglong.com
近(jin)日，華東理(li)工大(da)學藥(yao)學院(yuan)趙玉(yu)政教授(shou)團(tuan)隊與上海(hai)交(jiao)通大(da)學醫學院(yuan)附屬仁濟醫院(yuan)蔣玉(yu)輝研(yan)究員團(tuan)隊合作研(yan)究，深(shen)入解(jie)析了(le)營養缺(que)失條件下3-磷酸(suan)甘(gan)油酸(suan)脫(tuo)氫酶(mei)（PHGDH）通過(guo)核(he)易位以及酶(mei)活轉變調控(kong)細胞核(he)NAD+和腫瘤細胞生長的分子機制。該研(yan)究成(cheng)果發表于《自然(ran)—代謝》。
許多研究表明(ming)，在(zai)不同的(de)營養狀態下代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)表達水平、亞細胞(bao)定位(wei)以(yi)及酶(mei)活(huo)的(de)改變，能夠使(shi)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)以(yi)精確而(er)有效的(de)方式調控細胞(bao)信號傳導和基因(yin)表達等生理(li)活(huo)動。然(ran)而(er)，代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)酶(mei)相關的(de)生理(li)調節(jie)作(zuo)用基本上(shang)可以(yi)歸因(yin)于代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)的(de)生成，其(qi)中(zhong)，代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)可以(yi)為蛋白質(zhi)或染(ran)色質(zhi)修飾(shi)反(fan)應提(ti)供“燃料”。PHGDH是(shi)絲氨(an)酸合成途徑(jing)的(de)第一個限速(su)酶(mei)，主要負責將糖酵(jiao)解中(zhong)間產(chan)物(wu)3-磷酸甘油(you)酸（3-PG）轉(zhuan)化為3-磷酸羥基丙酮酸（3-PHP），最終進入一碳循(xun)環，從(cong)而(er)維持(chi)相應的(de)物(wu)質(zhi)穩態。
研究(jiu)(jiu)人員(yuan)(yuan)發現(xian)，在葡(pu)萄(tao)糖(tang)正常或缺失(shi)培養條件下(xia)，向細(xi)胞(bao)(bao)補充(chong)外(wai)源性的(de)(de)(de)絲(si)氨酸也都(dou)不(bu)能有效回(hui)補PHGDH缺失(shi)對(dui)細(xi)胞(bao)(bao)生(sheng)長(chang)造成的(de)(de)(de)損(sun)傷，這(zhe)表明PHGDH具(ju)有更廣泛而(er)未知的(de)(de)(de)生(sheng)理作用。研究(jiu)(jiu)人員(yuan)(yuan)進一步研究(jiu)(jiu)發現(xian)，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失(shi)條件下(xia)，PHGDH Ser371被p38 MAPK磷酸化(hua)(hua)，促使胞(bao)(bao)質定位的(de)(de)(de)PHGDH轉位到(dao)細(xi)胞(bao)(bao)核(he)，而(er)阻(zu)礙PHGDH的(de)(de)(de)入(ru)核(he)抑制了該(gai)條件下(xia)腫瘤細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)生(sheng)長(chang)。蛋白質譜分析結果(guo)表明，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失(shi)條件下(xia)AMPK介導了PHGDH Ser55磷酸化(hua)(hua)，而(er)此磷酸化(hua)(hua)顯(xian)著(zhu)增強了PHGDH對(dui)底物malate而(er)不(bu)是3-PG及2-HG氧化(hua)(hua)的(de)(de)(de)催(cui)化(hua)(hua)活(huo)性，促進了NAD+向NADH的(de)(de)(de)還原生(sheng)成。
針對細胞內核心代謝物(wu)NAD(P)(H)等(deng)，近幾年，趙玉(yu)政和華(hua)理藥學(xue)(xue)院楊弋教授團隊合作研(yan)(yan)發(fa)了系(xi)列原創性、高(gao)性能的遺(yi)傳(chuan)編碼熒光探(tan)針，如(ru)NADH探(tan)針SoNar/Frex、NAD+探(tan)針FiNad和NADPH探(tan)針iNap等(deng)，并建(jian)立了“高(gao)通量”與“全景式”活細胞代謝監測分析方(fang)法，被國際同行稱(cheng)贊(zan)為“顛覆性”技術，系(xi)列研(yan)(yan)究成果9次發(fa)表在(zai)國際權威學(xue)(xue)術期刊上。
為了(le)(le)檢測活細(xi)胞內NAD+/NADH 比(bi)率和(he)NAD+水(shui)平，研究(jiu)(jiu)人員將SoNar和(he)FiNad探針標記細(xi)胞核(he)特異性信(xin)號(hao)肽，以便更好地探究(jiu)(jiu)NAD+或NADH在哺乳動物細(xi)胞中的核(he)分(fen)布(bu)，他們發現，葡(pu)萄(tao)糖(tang)缺失條件下，阻礙PHGDH的細(xi)胞核(he)轉運也導致了(le)(le)細(xi)胞核(he)內NAD+水(shui)平的上升。
在臨(lin)床胰腺癌樣本中(zhong)，PHGDHSer371和(he)Ser55磷酸化水(shui)平分別(bie)與p38和(he)AMPK激(ji)酶活性呈正相關(guan)。在生理功能(neng)方(fang)面，營養應激(ji)下細胞核內的PHGDH通過其介導蘋果酸氧(yang)化催(cui)化功能(neng)調控c-Jun轉錄活性從而維持(chi)了(le)腫瘤細胞生長和(he)腫瘤發展。
這項研究闡明了PHGDH非典型代謝活性(xing)調(diao)控腫(zhong)(zhong)瘤生(sheng)長的(de)分子(zi)機制，并闡釋了其酶活的(de)改(gai)變在腫(zhong)(zhong)瘤發生(sheng)中的(de)功能意義，這將為腫(zhong)(zhong)瘤治療新策(ce)略的(de)開發提供(gong)新思路。
相(xiang)關論文信息：
//www.nature.com/articles/s42255-021-00456-x
