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病原菌抑制宿主細胞焦亡新機制獲揭示
[所屬分類:行業動態] [發布時間:2021-10-21] [發布人:網站管理員2] [閱讀次數:] [返回]
病(bing)原菌抑制(zhi)(zhi)宿主細胞焦亡新機制(zhi)(zhi)獲揭(jie)示(shi)
作者(zhe)：鄭金(jin)武 來源：中(zhong)國科學報
山(shan)東拓普生物工程(cheng)有限(xian)公司 //ljxinglong.com
10月20日，北京生(sheng)命科(ke)學研(yan)究所邵峰實(shi)驗室和北京大學基礎醫學院劉小云實(shi)驗室在《自然》雜志(zhi)上(shang)合作發(fa)表最新研(yan)究成果。該研(yan)究發(fa)現福(fu)氏(shi)志(zhi)賀(he)菌通過分泌效應蛋白OspC3，介(jie)導一種全新的(de)翻譯(yi)后修飾來(lai)抑制(zhi)caspase-4/11的(de)功(gong)能，避(bi)免宿主(zhu)細胞焦亡的(de)發(fa)生(sheng)，從而逃逸了這一重要的(de)天(tian)然免疫防御機制(zhi)對細菌的(de)識別和清除。
早在上世紀八(ba)九(jiu)十年(nian)代，人(ren)(ren)們便觀察到(dao)細(xi)(xi)菌毒(du)素(su)刺激或細(xi)(xi)菌感染的(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)會發(fa)生裂解性(xing)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)(wang)，起初人(ren)(ren)們認為(wei)這(zhe)(zhe)種細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)(wang)是(shi)細(xi)(xi)菌主(zhu)(zhu)動誘導產(chan)生以破壞宿主(zhu)(zhu)免疫系統的(de)一種現象，是(shi)細(xi)(xi)菌毒(du)力(li)的(de)體(ti)現，并將其誤(wu)認為(wei)是(shi)“細(xi)(xi)胞(bao)(bao)凋亡(wang)(wang)”或者(zhe)“壞死(si)”。近年(nian)來隨著研究的(de)深入，人(ren)(ren)們逐漸認識到(dao)這(zhe)(zhe)是(shi)一種新型的(de)由細(xi)(xi)胞(bao)(bao)自主(zhu)(zhu)控制的(de)程序性(xing)死(si)亡(wang)(wang)方式——焦亡(wang)(wang)。
此(ci)前，邵(shao)峰發現了細菌內毒素及(ji)其前體(ti)分(fen)子(zi)、鞭(bian)毛(mao)以及(ji)三型分(fen)泌系統的胞(bao)內天(tian)然(ran)免(mian)疫受體(ti)，進而(er)在國際(ji)上首(shou)次揭示了這些受體(ti)下游炎(yan)性 caspase蛋白通過(guo)剪切活(huo)化Gasdermin D（GSDMD）蛋白誘導細胞(bao)焦亡(wang)的確切分(fen)子(zi)機制。
脂多糖又稱內(nei)毒(du)素，是革蘭氏陰性(xing)細(xi)(xi)菌外膜的(de)關鍵成分。邵峰團(tuan)隊此(ci)前的(de)工作(zuo)表明(ming)，人的(de)caspase-4/5和小(xiao)鼠中(zhong)的(de)同源蛋白(bai)caspase-11可識別胞(bao)(bao)質(zhi)中(zhong)的(de)內(nei)毒(du)素，發(fa)生自剪切(qie)依(yi)賴的(de)激活，并進(jin)一(yi)步切(qie)割(ge)活化GSDMD，GSDMD蛋白(bai)的(de)N端結構域(yu)寡聚并插入細(xi)(xi)胞(bao)(bao)膜打(da)孔，從而導(dao)致細(xi)(xi)胞(bao)(bao)焦亡的(de)發(fa)生。
越(yue)來越(yue)多的(de)(de)證據(ju)表(biao)明，LPS–caspase-4/11–GSDMD通路所介導的(de)(de)細胞焦亡(wang)，在宿主抵抗革蘭氏陰性病原菌的(de)(de)免(mian)疫(yi)防御中發揮著(zhu)至關重(zhong)要的(de)(de)作用。
志(zhi)賀氏(shi)菌(jun)屬（又稱痢(li)疾(ji)桿菌(jun)）是引(yin)起(qi)人類細(xi)菌(jun)性痢(li)疾(ji)的(de)常見病原菌(jun)，它能以極高(gao)的(de)效率突破免(mian)疫防御(yu)，并引(yin)起(qi)出血(xue)性腹瀉和嚴重的(de)腸道(dao)炎癥。感染發生(sheng)時，志(zhi)賀菌(jun)會侵入(ru)(ru)宿主細(xi)胞，迅速逃離介導入(ru)(ru)侵的(de)膜(mo)泡，并在胞質(zhi)內自(zi)由地生(sheng)長(chang)繁殖。
作為一(yi)種革(ge)蘭氏(shi)陰性菌(jun)(jun)，這一(yi)特殊(shu)的生活方式不(bu)可(ke)避免地使其內毒(du)素暴露于caspase-4/11的免疫監視之下。然而，caspase-4/11介導的細胞焦(jiao)亡在抵抗志賀菌(jun)(jun)感染中所發揮的功能并不(bu)清楚。
在(zai)該研究中，邵峰實驗(yan)室團隊(dui)發(fa)現(xian)(xian)，在(zai)給小(xiao)鼠(shu)(shu)感染(ran)伯克霍爾德(de)菌(jun)（也(ye)是一(yi)種在(zai)胞質中生(sheng)活的(de)革(ge)蘭(lan)氏陰性(xing)病原(yuan)菌(jun)）時(shi)，野生(sheng)型小(xiao)鼠(shu)(shu)可以(yi)存活下來，但(dan)Casp11敲除的(de)小(xiao)鼠(shu)(shu)很快就死亡了(le)，從而確(que)認了(le)caspase-11對于抵抗革(ge)蘭(lan)氏陰性(xing)菌(jun)的(de)重要(yao)作用。然(ran)而非常意(yi)外的(de)是，在(zai)志賀菌(jun)感染(ran)時(shi)，兩種小(xiao)鼠(shu)(shu)卻沒有(you)表(biao)現(xian)(xian)出明顯差異。
研究團隊(dui)通過體外細胞(bao)感染模型也(ye)發現(xian)，伯克(ke)霍爾德菌和(he)沙門氏菌（均為胞(bao)內(nei)革蘭氏陰(yin)性菌）可以顯(xian)著(zhu)激活caspase-4/11–GSDMD通路介導的焦亡(wang)，然(ran)而志賀(he)(he)菌感染時(shi)卻幾乎觀察(cha)不到這(zhe)一現(xian)象。這(zhe)提示志賀(he)(he)菌可能通過某種方式抑制了caspase-4/11–GSDMD通路的激活。
先前的(de)(de)研究(jiu)表明，志賀菌可通過其(qi)三型分泌系(xi)統，釋放一些(xie)效應蛋白來抑制或影(ying)響宿主細胞的(de)(de)多種信(xin)號通路。
作者對這些效應蛋白(bai)進行了(le)分(fen)析和(he)篩選(xuan)，發現敲除了(le)ospC3的志賀(he)菌可顯(xian)著(zhu)誘導(dao)(dao)caspase-4/11依賴的GSDMD的切割以及細胞焦亡的發生，提示(shi)志賀(he)菌可能通過分(fen)泌OspC3來抑制內毒素(su)誘導(dao)(dao)的細胞焦亡。
綜合研(yan)究所(suo)得(de)，該研(yan)究發現了一種由OspC家族蛋白介導(dao)的(de)(de)(de)新(xin)型(xing)翻譯后修(xiu)飾(shi)——精氨酸ADP-riboxanation。志賀菌分泌效應蛋白OspC3對caspase-4/11的(de)(de)(de)R314/310進行修(xiu)飾(shi)，阻斷(duan)了caspase-4/11的(de)(de)(de)活化(hua)及其對GSDMD的(de)(de)(de)切割(ge)，抑制了內毒(du)素誘導(dao)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)焦亡，從而(er)逃逸了caspase-4/11–GSDMD所(suo)介導(dao)的(de)(de)(de)宿主抗(kang)胞(bao)內革蘭氏陰性菌的(de)(de)(de)免疫機(ji)制。
該研(yan)究不僅揭示(shi)了志賀菌(jun)——這一重(zhong)要的(de)(de)腸(chang)道(dao)病原(yuan)菌(jun)如(ru)何逃(tao)逸宿(su)主的(de)(de)天然免疫系(xi)統(tong)，也開辟了蛋(dan)白質(zhi)翻譯后修飾領(ling)域一個(ge)全新的(de)(de)研(yan)究方向(xiang)，是邵峰(feng)團隊(dui)在宿(su)主和病原(yuan)菌(jun)相互作(zuo)用領(ling)域又一里程碑式(shi)的(de)(de)工作(zuo)。
相關論(lun)文信息：//www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1
作者(zhe)：鄭金(jin)武 來源：中(zhong)國科學報
山(shan)東拓普生物工程(cheng)有限(xian)公司 //ljxinglong.com
10月20日，北京生(sheng)命科(ke)學研(yan)究所邵峰實(shi)驗室和北京大學基礎醫學院劉小云實(shi)驗室在《自然》雜志(zhi)上(shang)合作發(fa)表最新研(yan)究成果。該研(yan)究發(fa)現福(fu)氏(shi)志(zhi)賀(he)菌通過分泌效應蛋白OspC3，介(jie)導一種全新的(de)翻譯(yi)后修飾來(lai)抑制(zhi)caspase-4/11的(de)功(gong)能，避(bi)免宿主(zhu)細胞焦亡的(de)發(fa)生(sheng)，從而逃逸了這一重要的(de)天(tian)然免疫防御機制(zhi)對細菌的(de)識別和清除。
早在上世紀八(ba)九(jiu)十年(nian)代，人(ren)(ren)們便觀察到(dao)細(xi)(xi)菌毒(du)素(su)刺激或細(xi)(xi)菌感染的(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)會發(fa)生裂解性(xing)的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)(wang)，起初人(ren)(ren)們認為(wei)這(zhe)(zhe)種細(xi)(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)(wang)是(shi)細(xi)(xi)菌主(zhu)(zhu)動誘導產(chan)生以破壞宿主(zhu)(zhu)免疫系統的(de)一種現象，是(shi)細(xi)(xi)菌毒(du)力(li)的(de)體(ti)現，并將其誤(wu)認為(wei)是(shi)“細(xi)(xi)胞(bao)(bao)凋亡(wang)(wang)”或者(zhe)“壞死(si)”。近年(nian)來隨著研究的(de)深入，人(ren)(ren)們逐漸認識到(dao)這(zhe)(zhe)是(shi)一種新型的(de)由細(xi)(xi)胞(bao)(bao)自主(zhu)(zhu)控制的(de)程序性(xing)死(si)亡(wang)(wang)方式——焦亡(wang)(wang)。
此(ci)前，邵(shao)峰發現了細菌內毒素及(ji)其前體(ti)分(fen)子(zi)、鞭(bian)毛(mao)以及(ji)三型分(fen)泌系統的胞(bao)內天(tian)然(ran)免(mian)疫受體(ti)，進而(er)在國際(ji)上首(shou)次揭示了這些受體(ti)下游炎(yan)性 caspase蛋白通過(guo)剪切活(huo)化Gasdermin D（GSDMD）蛋白誘導細胞(bao)焦亡(wang)的確切分(fen)子(zi)機制。
脂多糖又稱內(nei)毒(du)素，是革蘭氏陰性(xing)細(xi)(xi)菌外膜的(de)關鍵成分。邵峰團(tuan)隊此(ci)前的(de)工作(zuo)表明(ming)，人的(de)caspase-4/5和小(xiao)鼠中(zhong)的(de)同源蛋白(bai)caspase-11可識別胞(bao)(bao)質(zhi)中(zhong)的(de)內(nei)毒(du)素，發(fa)生自剪切(qie)依(yi)賴的(de)激活，并進(jin)一(yi)步切(qie)割(ge)活化GSDMD，GSDMD蛋白(bai)的(de)N端結構域(yu)寡聚并插入細(xi)(xi)胞(bao)(bao)膜打(da)孔，從而導(dao)致細(xi)(xi)胞(bao)(bao)焦亡的(de)發(fa)生。
越(yue)來越(yue)多的(de)(de)證據(ju)表(biao)明，LPS–caspase-4/11–GSDMD通路所介導的(de)(de)細胞焦亡(wang)，在宿主抵抗革蘭氏陰性病原菌的(de)(de)免(mian)疫(yi)防御中發揮著(zhu)至關重(zhong)要的(de)(de)作用。
志(zhi)賀氏(shi)菌(jun)屬（又稱痢(li)疾(ji)桿菌(jun)）是引(yin)起(qi)人類細(xi)菌(jun)性痢(li)疾(ji)的(de)常見病原菌(jun)，它能以極高(gao)的(de)效率突破免(mian)疫防御(yu)，并引(yin)起(qi)出血(xue)性腹瀉和嚴重的(de)腸道(dao)炎癥。感染發生(sheng)時，志(zhi)賀菌(jun)會侵入(ru)(ru)宿主細(xi)胞，迅速逃離介導入(ru)(ru)侵的(de)膜(mo)泡，并在胞質(zhi)內自(zi)由地生(sheng)長(chang)繁殖。
作為一(yi)種革(ge)蘭氏(shi)陰性菌(jun)(jun)，這一(yi)特殊(shu)的生活方式不(bu)可(ke)避免地使其內毒(du)素暴露于caspase-4/11的免疫監視之下。然而，caspase-4/11介導的細胞焦(jiao)亡在抵抗志賀菌(jun)(jun)感染中所發揮的功能并不(bu)清楚。
在(zai)該研究中，邵峰實驗(yan)室團隊(dui)發(fa)現(xian)(xian)，在(zai)給小(xiao)鼠(shu)(shu)感染(ran)伯克霍爾德(de)菌(jun)（也(ye)是一(yi)種在(zai)胞質中生(sheng)活的(de)革(ge)蘭(lan)氏陰性(xing)病原(yuan)菌(jun)）時(shi)，野生(sheng)型小(xiao)鼠(shu)(shu)可以(yi)存活下來，但(dan)Casp11敲除的(de)小(xiao)鼠(shu)(shu)很快就死亡了(le)，從而確(que)認了(le)caspase-11對于抵抗革(ge)蘭(lan)氏陰性(xing)菌(jun)的(de)重要(yao)作用。然(ran)而非常意(yi)外的(de)是，在(zai)志賀菌(jun)感染(ran)時(shi)，兩種小(xiao)鼠(shu)(shu)卻沒有(you)表(biao)現(xian)(xian)出明顯差異。
研究團隊(dui)通過體外細胞(bao)感染模型也(ye)發現(xian)，伯克(ke)霍爾德菌和(he)沙門氏菌（均為胞(bao)內(nei)革蘭氏陰(yin)性菌）可以顯(xian)著(zhu)激活caspase-4/11–GSDMD通路介導的焦亡(wang)，然(ran)而志賀(he)(he)菌感染時(shi)卻幾乎觀察(cha)不到這(zhe)一現(xian)象。這(zhe)提示志賀(he)(he)菌可能通過某種方式抑制了caspase-4/11–GSDMD通路的激活。
先前的(de)(de)研究(jiu)表明，志賀菌可通過其(qi)三型分泌系(xi)統，釋放一些(xie)效應蛋白來抑制或影(ying)響宿主細胞的(de)(de)多種信(xin)號通路。
作者對這些效應蛋白(bai)進行了(le)分(fen)析和(he)篩選(xuan)，發現敲除了(le)ospC3的志賀(he)菌可顯(xian)著(zhu)誘導(dao)(dao)caspase-4/11依賴的GSDMD的切割以及細胞焦亡的發生，提示(shi)志賀(he)菌可能通過分(fen)泌OspC3來抑制內毒素(su)誘導(dao)(dao)的細胞焦亡。
綜合研(yan)究所(suo)得(de)，該研(yan)究發現了一種由OspC家族蛋白介導(dao)的(de)(de)(de)新(xin)型(xing)翻譯后修(xiu)飾(shi)——精氨酸ADP-riboxanation。志賀菌分泌效應蛋白OspC3對caspase-4/11的(de)(de)(de)R314/310進行修(xiu)飾(shi)，阻斷(duan)了caspase-4/11的(de)(de)(de)活化(hua)及其對GSDMD的(de)(de)(de)切割(ge)，抑制了內毒(du)素誘導(dao)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)焦亡，從而(er)逃逸了caspase-4/11–GSDMD所(suo)介導(dao)的(de)(de)(de)宿主抗(kang)胞(bao)內革蘭氏陰性菌的(de)(de)(de)免疫機(ji)制。
該研(yan)究不僅揭示(shi)了志賀菌(jun)——這一重(zhong)要的(de)(de)腸(chang)道(dao)病原(yuan)菌(jun)如(ru)何逃(tao)逸宿(su)主的(de)(de)天然免疫系(xi)統(tong)，也開辟了蛋(dan)白質(zhi)翻譯后修飾領(ling)域一個(ge)全新的(de)(de)研(yan)究方向(xiang)，是邵峰(feng)團隊(dui)在宿(su)主和病原(yuan)菌(jun)相互作(zuo)用領(ling)域又一里程碑式(shi)的(de)(de)工作(zuo)。
相關論(lun)文信息：//www.nature.com/articles/s41586-021-04020-1
